價值140億元的化合物專利規避，阿斯利康哭了（研發和IP必讀，專利規避這一篇就夠了）

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“本文簡單介紹了EFGR、三代EFGR抑制劑和侵權判斷理論，詳細說明了如何進行藥品化合物專利規避?！?br/>

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：張祖盛

供稿：肽部落

創新藥如何規避馬庫什專利？本文簡單介紹了EFGR、三代EFGR抑制劑和侵權判斷理論，并以阿美替尼和拉澤替尼是否侵犯奧希替尼化合物專利為例，詳細說明了如何進行藥品化合物專利規避。

01EGFR結構、與腫瘤關系

腫瘤和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR）參與的信號傳導密切相關。

EGFR過表達或突變會使下游信號通路過度活化，導致細胞異常增殖，形成腫瘤。

EGFR結構

EGFR是一類單鏈跨膜糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。

該家族蛋白存在于哺乳動物的上皮細胞、膠質細胞和角質細胞等細胞表面。

圖 EGFR結構

EGFR由胞外區域、疏水跨膜區域和胞內區域三部分組成。

胞外區域用于結合配體。其中，胞外區域的I 區和 III 區用于結合配體，II區和 IV區含有半胱氨酸殘基，主要用于形成二聚體的分子二硫鍵。該Ⅲ區是EGFR單抗的結合部位。

疏水跨膜區域參與兩個受體之間二聚化。

胞內區域包括近膜區、酪氨酸激酶區域和自磷酸化位點。其中，酪氨酸激酶區域含有ATP口袋，該ATP口袋是EGFR抑制劑的結合部位。

EGFR信號傳導與腫瘤關系

圖 EGFR信號通路

EGFR信號通路激活步驟包括配體與激活態的EGFR單體結合，蛋白質構象發生改變，EGFR單體二聚化形成二聚體，ATP與酪氨酸激酶區域的ATP口袋結合，激活酪氨酸激酶區域，C尾端酪氨酸殘基自磷酸化，下游信號通路激活，細胞增殖分化，腫瘤細胞形成。

正常情況下，當配體未與EGFR結合，EGFR有非激活態和激活態兩種構象。其中，非激活態穩定，占95%，激活態不穩定，占5%。非激活態和激活態達到平衡，兩者都以單體形式存在，顯示出較低的激酶活性。

異常情況下，當配體與EGFR結合后，會激活下游信號通路，導致細胞異常增殖和轉移，形成腫瘤。

EGFR抑制劑通過與 EGFR 酪氨酸激酶活性區域的ATP口袋競爭性結合，抑制其磷酸化，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞調亡，最終抑制腫瘤生長。

EGFR基因突變

圖 人EGFR基因組成及常見突變位點

注：L858R突變表示第858號亮氨酸(L)突變為精氨酸(R)

野生型EGFR指基因未發生突變的EGFR，突變型EGFR指基因發生突變的EGFR。

人EGFR 基因位于 7 號染色體區，28 個外顯子組成，其中18 ~ 24 號外顯子編碼 EGFR 酪氨酸激酶區域。

人EGFR 基因常見突變區域包括外顯子 18、19、20和21 突變。

外顯子19突變占44%，主要表現為 E746 ~ A750 框內缺失（ Del E746 ~ A750）。

外顯子21 突變占41%，表現為L858R突變。

外顯子19突變和外顯子 21 突變占85%，是人EGFR經典突變。

圖 EGFR突變與腫瘤、耐藥關系

EFGR基因突變后，其編碼的氨基酸也發生改變，導致酪氨酸激酶區域的ATP口袋構象改變。

當ATP口袋構象改變，導致ATP口袋與ATP的結合能力增強，從而腫瘤細胞異常增殖、分化。

當ATP口袋構象改變，導致ATP口袋與EGFR抑制劑結合能力減弱，導致耐藥。

02已上市的三代EGFR抑制劑

圖 奧西替尼和它的7個葫蘆娃兄弟的結構、專利和上市時間

紅色為7個葫蘆娃（阿美替尼、拉澤替尼、伏美替尼、莫博賽替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼）與奧希替尼結構區別。

奧希替尼化合物專利在2013.01.13公開，2014年完成一期臨床，FDA授予突破性療法。

2014年，各路豪杰看到了奧希替尼的巨大臨床優勢和其化合物專利的漏洞，爭相下場對三代EGFR進行研發（7個葫蘆娃，只有瑞厄替尼是2015年提交專利優先權，其余都是2014年提交專利優先權）。

2017-2023年，奧希替尼中國醫院累計銷售超200億元。2023年，全球銷售額超58億美元。2024年，中國銷售額預計70億元。

2021-2023年，阿美替尼中國銷售額74億元，2024年，預計42億元。

2021-2023年，伏美替尼中國銷售額超30億元，2024年，預計30億元。

由此可知，2024年，三代EGFR抑制劑的中國銷售額，預計將超140億元。

03侵權判定法律依據

《最高人民法院關于審理侵犯專利權糾紛案件應用法律若干問題的解釋》第七條　人民法院判定被訴侵權技術方案是否落入專利權的保護范圍，應當審查權利人主張的權利要求所記載的全部技術特征。

被訴侵權技術方案包含與權利要求記載的全部技術特征相同或者等同的技術特征的，人民法院應當認定其落入專利權的保護范圍。

被訴侵權技術方案的技術特征與權利要求記載的全部技術特征相比，缺少權利要求記載的一個以上的技術特征，或者有一個以上技術特征不相同也不等同的，人民法院應當認定其沒有落入專利權的保護范圍。

《最高人民法院關于審理專利糾紛案件適用法律問題的若干規定》第十七條　專利法第五十九條第一款所稱的“發明或者實用新型專利權的保護范圍以其權利要求的內容為準，說明書及附圖可以用于解釋權利要求的內容”，是指專利權的保護范圍應當以權利要求記載的全部技術特征所確定的范圍為準，也包括與該技術特征相等同的特征所確定的范圍。

等同特征，是指與權利要求所記載的技術特征以基本相同的手段，實現基本相同的功能，達到基本相同的效果，并且本領域普通技術人員在被訴侵權行為發生時無需經過創造性勞動就能夠聯想到的特征。

簡而言之，等同特征判斷從基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要經過創造性勞動能夠聯想到的特征（顯而易見性）進行判斷，即判斷“三個基本相同”和顯而易見性是否同時成立，只要有一個不成立，即不屬于等同特征，等同侵權不成立。

當“三個基本相同”條件都成立時，“顯而易見性”也必然成立。

當“三個基本相同”不滿足條件，由于等同特征判定，需要“三個基本相同”和“顯而易見性”同時成立，才能認定等同特征成立，故無論“顯而易見性”是否成立，均不構成等同。

在審判實踐中，“顯而易見性”要件一般不會對等同判定發揮獨立的否定作用，更多的是在“三個基本相同”要件成立的基礎上起到強化說理作用。

等同特征判定中的“顯而易見性”和專利法中的“顯而易見性”都是判斷是否實質相同，區別在于，等同特征判定中的“顯而易見性”指的是權利要求中的技術特征和被訴侵權物的技術特征的對比，專利法的“顯而易見性”指的是權利要求中的技術特征和現有技術的技術特征對比。

需要注意的是，等同特征的判斷是比較權利要求所記載的技術特征和被訴侵權物的技術特征，而不是比較權利要求整體技術方案和被訴侵權物技術方案整體。

當然，等同侵權還需考慮禁止反悔和捐獻原則等，在此不一一詳述。

04化合物侵權判斷

判斷化合物是否侵權，首先判斷是否屬于相同侵權，不屬于相同侵權的前提下，再判斷是否屬于等同侵權。

等同侵權從基本相同的手段（結構）、基本相同的功能（與靶點的相互作用）、基本相同的效果（技術效果）和是否需要經過創造性勞動能夠聯想到的特征（顯而易見性），判斷是否屬于等同侵權。

首創新藥(First in class)的馬庫什專利從公開日到Me too/Me Better/Best in class對應的藥品侵權行為發生日，一般需要3-10年。

在此期間，大概率有大量關于原研藥的化合物進行修飾的相關專利或論文公開，則對原研藥進行母核或取代基修飾的區別特征，大概率屬于不需要經過創造性勞動能夠聯想到的技術特征。

但根據本文前面的分析可知，“顯而易見性”要件一般不會對等同判定發揮獨立的否定作用，更多的是在“三個基本相同”要件成立的基礎上起到強化說理作用。

化合物侵權判定流程

如果化合物在馬庫什通式范圍內，則落入馬庫什專利的權利要求保護范圍內，屬于相同侵權，化合物侵權成立。

如果化合物不在馬庫什通式范圍內，則不屬于相同侵權，需進一步判斷等同侵權是否成立。

當母核結構相差較大時，不屬于基本相同的手段，無需進一步判斷是否屬于基本相同功能、基本相同的效果和顯而易見性，無論技術效果更劣、近似或更優，都不屬于等同侵權，化合物不侵權。

當母核基本相同且取代基類似時，由于母核基本相同，則功能基本相同，如果效果有顯著差異，則不屬于等同侵權，化合物不侵權。

當母核基本相同且取代基差別較大時，由于母核基本相同，則功能基本相同，如果不屬于基本相同的手段或效果有顯著差異，則不屬于等同侵權，化合物不侵權。

05阿美替尼侵權判斷

WO2013014448A1獨立權利要求1（奧希替尼化合物專利）記載如下：

化學式(Ⅰ)的化合物或者其藥學上可接受的鹽：

（Ⅰ）

G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
R1選自氫、氟、氯、甲基和氰基；
R2選自甲氧基和甲基；和
R3選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙?；鵠哌嗪-1-基。

注：加粗部分指奧希替尼相應部位基團

圖 阿美替尼結構

我們假設WO2013014448A1的獨立權利要求1為實際授權的范圍進行侵權比對。

一般情況下，授權的專利保護范圍可能會比申請時的保護范圍小。

WO2013014448A1不會有專利權，需根據進入每個國家的專利進行比對，此處為了方便，以WO2013014448A1權利要求論述，不影響結論。

獨立權利要求1中，G基團有4種選擇，R1基團有5種選擇，R2基團有2種選擇，R3有14種選擇，由此可知，獨立權利要求1保護了4*5*2*14=560種化合物或其鹽。

根據化合物侵權分析可知，當母核相差較大時，化合物不侵權。同時專利說明書也不可能記載所有組合的化合物的技術效果，因此無需也無法將目標化合物（阿美替尼）與獨立權利要求1的540種化合物一一比對，只要將母核和阿美替尼相類似的進行比對即可。

獨立權利要求1中，與阿美替尼母核相類似的組合包括：
G選自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基；
R1選自氫、甲基；
R2選自甲氧基、甲基；和
R3選自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的組合。

本文我們選取G選自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1選自氫和R2是選自甲氧基。即獨權1的化合物是奧希替尼，與阿美替尼進行比對。其余組合按此方法進行比對，可得出類似結論。

首先，先判斷是否屬于相同侵權，從獨立權利要求1的G基團可以看出，環丙基吲哚不在獨立權利要求1的G基團通式的范圍內，所以不屬于相同侵權。

然后，判斷是否屬于等同侵權。

是否屬于基本相同手段判斷

阿美替尼的吲哚N上為環丙基，獨立權利要求1的G基團的吲哚N上為甲基，環丙基比甲基更穩定，脂溶性更高，更容易通過血腦屏障，因此，環丙基和甲基不屬于基本相同的手段。

是否屬于基本相同功能判斷

圖 奧希替尼與EGFG的相互作用

第三代EGFR抑制劑，以奧希替尼為代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N堿基側鏈結構。

1) P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通過范德華力與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實現對 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。

2) P2：丙烯酰胺末端位點不可逆地與 Cys797 殘基的巰基結合并產生強親和力。

3) P3：嘧啶環 1 號位置的氮原子與鉸鏈區域的 Met793 殘基上的氫原子形成氫鍵、苯胺氮上的氫原子與鉸鏈區域的 Met793 殘基的氧原子形成氫鍵。
4) P4：含 N 堿性側鏈的部分，處于溶劑暴露區域，它可以占據激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善藥代動力學特性。

圖 阿美替尼與EGFR相互作用

P1：1-環丙基-1H-吲哚部分，通過范德華力與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實現對 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。

P2/P3/P4和奧希替尼作用一樣。

通過奧希替尼、阿美替尼與EGFR的作用機制可知，環丙基和甲基都是通過與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實現對 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。因此，環丙基和甲基作用機制基本相同，屬于基本相同的功能。

是否屬于基本相同效果判斷

根據WO2013014448A1說明書實施例28化合物奧希替尼的活性測試數據，IC50值如下：

NCI-H1975細胞（L858R/T790M突變的EGFR）,11.44nmlol/L；
野生型EGFR細胞,493.8nmlol/L；
野生型EGFR細胞IC50/NCI-H1975細胞IC50=43.2。
阿美替尼的IC50如下：
NCI-H1975細胞抑制， 2.44nmlol/L；
A431細胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L；
A431細胞 IC50/H1975細胞 IC50=508.8/2.44=208.7。

由此可知，阿美替尼對野生型EGFR的選擇性遠高于專利奧希替尼的選擇性。因此，環丙基和甲基不屬于基本相同的效果。

根據本文對“顯而易見性”要件論述可知，顯而易見性起到加強說理作用，不會對結論產生影響，因此不論述“顯而易見性”是否成立。

由此可知，環丙基和甲基不屬于基本相同的手段，屬于基本相同的功能，不屬于基本相同的效果，因此兩者不屬于等同特征，等同侵權不成立，所以阿美替尼相對于獨權1不侵權。

獨立權利要求13和16是權利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨立權利要求15是權利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于阿美替尼相對于獨立權利要求1不侵權，因此，阿美替尼相對于獨立權利要求13、15、16也不侵權。

同理，獨立權利要求1、13的從權也不侵權。

綜上，阿美替尼不侵權。

06拉澤替尼侵權判斷

WO2013014448A1獨立權利要求1（奧希替尼化合物專利）記載如下：
化學式(Ⅰ)的化合物或者其藥學上可接受的鹽：

（Ⅰ）

G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
R1選自氫、氟、氯、甲基和氰基；
R2選自甲氧基和甲基；和
R3選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙?；鵠哌嗪-1-基。

注：加粗部分為奧希替尼相應基團

圖 拉澤替尼結構

我們假設WO2013014448A1的獨立權利要求1為實際授權的范圍進行侵權比對。

首先，拉澤替尼的G基團選自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基團選自嗎啉，均未落入獨立權利要求1的G基團和R3基團的范圍內，不屬于相同侵權。

然后，判斷是否屬于等同侵權。

拉澤替尼的G基團5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉澤替尼的R3基團嗎啉與獨立權利要求1的式（Ⅰ）種的G基團、R3基團相差較大，即母核相差大，因此不屬于基本相同的手段，無需進一步判斷是否屬于基本相同功能和基本相同的效果，兩者不屬于等同特征，等同侵權不成立。

獨立權利要求13和16是權利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨立權利要求15是權利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于拉澤替尼相對于獨立權利要求1不侵權，拉澤替尼相對于獨立權利要求13、獨立權利要求15-16也不侵權。

同理，獨立權利要求1、獨立權利要求13的從權也不侵權。綜上，拉澤替尼不侵權。

另外，我們以獨立權利要求1的化合物是奧希替尼時，進行侵權判斷演示。

是否屬于基本相同手段判斷

拉澤替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奧希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通過血腦屏障，兩者結構相差巨大，拉澤替尼的R3基團嗎啉與奧希替尼的R3基團[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基兩者結構相差巨大，不屬于基本相同的手段。

是否屬于基本相同功能判斷

圖 拉澤替尼與EGFR相互作用

P1：帶有苯基部分的吡唑環，通過范德華力與 Met790 殘基相互作用，這使得其對 EGFR T790M突變體有較好的選擇性。

P4：苯環上的嗎啉基團處于溶劑暴露區域，它可以占據激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善其藥代動力學特性。

P2/P3和奧希替尼作用一樣。

通過奧希替尼和拉澤替尼與EGFR作用機制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是與通過范德華力與 Met790 殘基相互作用，嗎啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都處于溶劑暴露區域，占據激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善其藥代動力學特性，所以屬于基本相同的功能。

是否屬于基本相同效果判斷

據WO2013014448A1說明書實施例28化合物奧希替尼的活性測試數據，IC50值如下，NCI-H1975細胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；
野生型EGFR細胞,493.8nmlol/L；
野生型EGFR細胞IC50/H1975細胞IC50=43.2。
拉澤替尼的IC50如下：NCI-H1975細胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；
野生型EGFR細胞,722.7nmlol/L；
野生型EGFR細胞IC50/H1975細胞IC50=126.8；
由此可知，拉澤替尼對野生型EGFR的選擇性遠高于奧希替尼的選擇性，兩者不屬于基本相同的效果。

所以，兩者不屬于基本相同的手段，屬于基本相同的功能，不屬于基本相同的效果，不屬于等同特征，相對于獨立權利要求1，拉澤替尼等同侵權不成立。

獨立權利要求13和16是權利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨立權利要求15是權利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于拉澤替尼相對于獨立權利要求1不侵權，拉澤替尼相對于獨立權利要求13、15-16也不侵權。同理，獨立權利要求1、13的從權也不侵權。

綜上，拉澤替尼不侵權。

07小 結

1、對于馬庫什形式的專利，從侵權判定理論出發，在不相同侵權的前提下，化合物規避方法如下：

圖 馬庫什專利規避方法

2、研發和知識產權人員密切關注競爭對手（first in class）的一期臨床結果，當研發有跟進的想法時，知識產權人員立即找到化合物專利，找出漏洞，和研發一起進行規避設計。

3、從立項開始至藥品整個產品生命周期都要進行專利侵權分析（FTO），定期更新FTO報告，對風險專利及時處理?；幍腇TO一般從化合物、晶型、中間體、代謝物、劑型和制備工藝進行。

（本文圖片由作者提供）

參考文獻：

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（原標題：價值140億元的化合物專利規避，阿斯利康哭了【研發和IP必讀，專利規避這一篇就夠了】）

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：張祖盛

供稿：肽部落

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：價值140億元的化合物專利規避，阿斯利康哭了（研發和IP必讀，專利規避這一篇就夠了）（點擊標題查看原文）

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